汪晖教授团队近期在Cell Reports Medicine杂志上发表题为“Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure”的文章（https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101398）。该研究结合临床和动物实验证实了产前地塞米松治疗对子代肠道菌群组成的影响，并阐明宫内表观遗传编程机制及其所带来的远期不良影响。

地塞米松为合成类糖皮质激素，由于其易透过胎盘促进胎肺成熟，可减少新生儿呼吸窘迫综合征发生，降低早产儿死亡率，因此在临床上广泛用于治疗先兆早产及相关妊娠疾病。越来越多的流行病学调查和基础研究发现，孕期地塞米松治疗（prenatal dexamethasone therapy, PDT）具有“双刃剑”效应，可导致子代出生体重降低、多器官发育编程及功能稳态改变、出生后多疾病易感。近年来越来越多的文献提示，孕期不良环境暴露导致子代多疾病易感可能与肠道菌群组成异常有关，但其宫内发生机制尚未见报道。虽然既往研究已证实孕期地塞米松暴露（prenatal dexamethasone exposure, PDE）可致子代出生后多疾病易感，但其对子代肠道菌群的影响及其与疾病易感性之间的关系仍不清楚。

在该研究中，汪晖教授团队收集了临床6月龄婴幼儿粪便样本进行肠道菌群16S rRNA测序，部分婴幼儿随访至2.5岁时收集其粪便进行肠道菌群的16S、宏基因组和胆汁酸代谢谱测序。与此同时，将受孕Wistar雌性大鼠于孕9（gestational day，GD9）至GD20皮下注射0.2 mg/kg·d（接近临床剂量）的地塞米松，收集子代出生后2周（postnatal week 2，PW2）、PW4、PW6和PW12的粪便进行测序；收集GD20、PW2和PW12的结肠组织进行相关机制探讨；用地塞米松处理人结肠杯状细胞系LS174T细胞进行分子机制确证。最后，检测PW20雌性子代大鼠胆汁淤积性肝损伤诊断指标、胆汁酸代谢谱及肠道菌群组成，并采用伪无菌鼠粪便移植实验证实其疾病易感性（Figure 1）。

Figure 1. Experimental design.

在该项研究中，汪晖教授团队发现，接受临床产前地塞米松治疗的婴幼儿在6月龄时的肠道微生物群具有性别差异性变化，其中女性婴幼儿中的这种变化会一直持续到2.5岁，并伴有胆汁酸代谢异常（Figure 2）。进一步发现，PDE雌性成年子代大鼠和移植了PDE肠道菌群的成年伪无菌鼠均出现了胆汁淤积性肝损伤，提示肠道菌群组成异常介导了PDE所致的雌性子代胆汁淤积性肝损伤。探究菌群定植异常的宫内编程机制时，发现PDE雌性成年子代大鼠肠道菌群组成改变主要与源于宫内的肠道黏蛋白（Muc2）表达降低显著相关。最后，结合动物和细胞实验证实，宫内地塞米松暴露通过激活糖皮质激素受体/组蛋白去乙酰化酶11（GR/HDAC11信号），导致肠杯状细胞上Muc2的转录诱导因子CDX2启动子区组蛋白乙酰化（H3K14ac）及表达降低，后者可致MUC2 低表达并延续至出生后，继而影响肠道菌群的定植及组成。综上，该研究首次发现了生命早期肠道菌群定植的新影响因素——肠道发育编程改变，为探寻菌群相关胎源性疾病的发生机制及早期防治提供新思路，同时也提示孕期合理用药的重要性。

Figure 2. Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure.

该研究依托于全网担保网和发育源性疾病湖北省重点实验室。全网担保网药理学系汪晖（二级教授）为该文章的独立通讯作者，全网担保网药理学系路小倩（博士生）、北京大学第三医院风湿免疫科陈蓓迪（医师、welcome菠菜导航网毕业生）和welcome菠菜导航网中南医院妇产科徐丹（医师）为共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金重点项目（No. 82030111）和青年项目（No. 82201978）、国家重点研发计划项目（No. 2020YFA0803900）的资助。

（撰稿人：路小倩；审核：汪晖、寇皓）